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Mercredi
19 mai 2004
Contribution des recherches sur le SIDA
à l'avancée des connaissances en immunologie Phénotypes
immunitaires |
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Mercredi
19 mai 2004
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Contribution des recherches sur le SIDA
à l'avancée des connaissances en immunologie Phénotypes
immunitaires |
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PLAN 1 - Historique
de l'apparition de la maladie |
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Comment
le V.I.H. échappe-t-il à notre système immunitaire ?
o Il se réfugie dans nos sanctuaires immunitaires où les lymphocytes sont peu présents, via les macrophages (ex. : le cerveau). o Il se reproduit et se réfugie dans nos macrophages qui vont disséminer les virus produits dans tout notre organisme (en particulier dans le cerveau). o Il réduit et retarde nos réactions immunitaires grâce à l'action immunosuppressive des protéines ENV et TAT libérées autour des cellules infectées. o Il mute très rapidement, ce qui lui permet d'échapper aux anticorps et aux lymphocytes TCD8, créés au moment de la contamination. o Il peut s'associer à d'autres virus (ex. : herpès génital) pour former des chimères très résistantes. o Il peut détruire les lymphocytes TCD8 sans y entrer, en déclenchant l'apoptose (mort programmée des cellules). o Il active le gène responsable de la production d'une protéine (P75) qui empêche l'apoptose des cellules qu'il a infectées. o Il provoque l'augmentation du nombre de corécepteurs (CCR5 ET CXCR4) à la surface des cellules infectées, ce qui facilite sa fixation et son internalisation. |
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Quelles
sont les différentes thérapies envisageables ?
- Les antiviraux (" Pour la science - janvier 2002 ") o Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (ITI = analogues de nucléosides et INTI = non nucléosides) empêchent la production d'ADN viral et donc de provirus. o Les antiprotéases entraînent la production de virions immatures et incapables d'infecter de nouvelles cellules. o Les inhibiteurs de l'intégrase empêchent l'intégration du provirus. - Les thérapies géniques (voies de recherche !) o L'immunisation intracellulaire consiste à modifier la structure génétique des cellules cibles du V.I.H. afin qu'elles produisent des leurres. Ces leurres bloqueront la réplication du V.I.H. o La destruction sélective des cellules infectées consiste à introduire un gène suicide dans les lymphocytes. Leur suicide est déclenché par simple contact avec le V.I.H. o La sécrétion de protéines inhibitrices : les lymphocytes produisent des petites quantités d'une protéine anti V.I.H.. Pour augmenter les quantités produites, on injecte le gène responsable de cette protéine dans les cellules du foie (on utilise aussi des fibroblastes de souris recouverts de collagène inerte). o La pharmacomodulation génétique consiste à introduire dans nos cellules un gène qui accélère l'activation d'un médicament antiviral à l'intérieur même de la cellule. o L'immunothérapie génétique consiste à introduire dans notre organisme des cellules dendritiques génétiquement modifiées. En mimant le V.I.H., elles vont provoquer l'activation de notre système immunitaire. - Les autres approches o Inhiber le gène NEF qui optimise la réplication virale. o Empêcher l'infection des macrophages en utilisant des drogues. o Utiliser des ARNI (interférents) pour produire un complexe protéique (SIRC) qui va détruire l'ARNm viral. |
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Quelles
sont les pistes permettant d'envisager une vaccination ?
- Fabriquer des anticorps neutralisants efficaces. Ces anticorps ont été découverts chez des sujets contaminés par le V.I.H., mais chez qui la maladie ne progresse pas. Ces anticorps ont des formes particulières qui leur permettent de se fixer sur des sites très constants mais malheureusement très protégés des GP120 ET GP41. Les GP120 et GP41 sont des glycoprotéines virales nécessaires à la fixation et à la pénétration du virus dans la cellule infectée. o Anticorps Ac b12 qui a une forme de " long doigt " qui lui permet d'atteindre une zone très protégée de la GP120. o Anticorps Ac 447- 52D. o Anticorps Ac 2G12 qui a une forme très ramassée qui semblerait provenir de la formation d'un dimère avec un échange des régions V.H.. Cette forme particulière lui permet de se fixer sur les grappes de mannose caractéristiques d'une partie de la GP120. (" Nature n° 423 " - Juin 2003). - Fabriquer des GP120 mutantes pour favoriser la production des Ac b12. - Le vaccin à ADN : cette technique consiste à injecter dans une cellule un gène qui va entraîner la production d'un antigène. Cet antigène va ensuite être présenté suffisamment longtemps à la surface de la cellule pour permettre la production d'une grande quantité d'anticorps. |